Desenvolvimento de uma ciclodextrina ternária - Grupo de Ciclodextrina Nativa de Zhejiang

Biologia das Comunicações, volume 5, número do artigo: 1234 (2022) Citar este artigo

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Projetar funcionalidades úteis em antibióticos antigos clinicamente validados promete fornecer a solução mais econômica para a falta global de antibióticos eficazes, como, sem dúvida, uma séria ameaça à saúde. Aqui mostramos que o uso da química de superfície do ciclo da ciclodextrina (βCD) e da arginina (arg) como ligante fornece um complexo antibiótico ternário mais estável (βCD-arg-cpx). Em contraste com os complexos de inclusão clássicos menos estáveis, que apenas modificam a solubilidade do antibiótico, o complexo ternário aqui apresentado é mais estável e controla a libertação do fármaco. Os componentes do complexo intensificam as interações com as membranas bacterianas e aumentam a disponibilidade do medicamento no interior das células bacterianas, melhorando assim a sua eficácia antimicrobiana e perfil de segurança. Os antibióticos multifuncionais, formulados como sistemas de administração de medicamentos per se, que levam o medicamento ao local de ação, maximizam a sua eficácia e proporcionam detectabilidade óptica, são considerados o futuro no combate às infecções. O seu papel como ferramenta contra cepas multirresistentes permanece como um desafio interessante aberto para futuras pesquisas.

A diminuição de agentes antimicrobianos eficazes representa uma ameaça muito grave para a saúde global no mundo moderno, como salientou recentemente a Organização Mundial de Saúde1. Apenas alguns novos antibióticos chegaram ao mercado nas últimas décadas, e nenhuma classe completamente nova de antibióticos foi descoberta desde 19802. Com custos enormes e benefícios imprevisíveis e de curto prazo, a descoberta de novos antibióticos não é uma grande prioridade para a indústria farmacêutica2,3. O reaproveitamento, o reperfilamento ou a reutilização de medicamentos clinicamente aprovados apresentam vantagens importantes em termos de tempo e custo em relação à descoberta de novos candidatos a medicamentos, especialmente em situações emergentes, como pandemias4,5. Os benefícios críticos são um perfil de segurança previsível, conhecimento prévio sobre procedimentos de fabricação, protocolos de testes estabelecidos, requisitos regulatórios mais simples e períodos mais curtos de colocação no mercado, entre muitos outros6,7. Portanto, não é surpreendente que aproximadamente um terço de todos os medicamentos aprovados na última década tenham sido medicamentos antigos reaproveitados, que representam 25% da receita da indústria farmacêutica7,8. Grande parte do esforço no atual pipeline de antibióticos pré-clínicos está focado na modificação de antibióticos antigos para aumentar sua eficácia, particularmente em sinergia com outros medicamentos ou componentes auxiliares não medicamentosos9,10. Os principais desafios científicos para conseguir isso são a penetração limitada, o efluxo e a toxicidade associados ao tratamento com altas doses9,10.

Uma abordagem simples e muito eficaz para redesenhar antibióticos antigos inclui a formação de complexos instáveis que modificam propriedades como solubilidade, estabilidade, biodisponibilidade e permeabilidade, influenciando diretamente o seu resultado terapêutico. Nesse contexto, as ciclodextrinas (CDs) são particularmente aplicáveis11,12. Com estrutura de cone truncado, possuem uma concha hidrofílica (com 7 grupos primários orientados para a borda estreita e 14 grupos hidroxila secundários de açúcar orientados para a borda mais larga do cone, no caso de β-CD) e um núcleo hidrofóbico (com uma espinha dorsal de carbono de 7 unidades de glucopiranose que compõem a estrutura do β-CD) disponível para interações com moléculas de medicamentos11,13,14. Mais comumente, os antibióticos são formulados como complexos de inclusão quando a parte hidrofóbica do fármaco interage com a área hidrofóbica do núcleo interno do CD, o que consequentemente aumenta sua solubilidade em várias vezes11. Esta abordagem foi aplicada a vários antibióticos (β-lactâmicos, microlídeos, fluoroquinolonas, sulfonamidas, tetraciclinas e aminoglicosídeos), e suas concentrações inibitórias mínimas (MICs) foram reduzidas por fatores de 2 a mais de 10.011. processo, e o complexo CD-fármaco hospedeiro-hóspede está em equilíbrio com o fármaco livre sem ligação química . Esta abordagem torna-se ainda mais eficaz se o excipiente CD for combinado com componentes auxiliares especialmente selecionados (como polímeros hidrofílicos, aminoácidos ou ácidos hidroxila) para formar complexos ternários15,16,17,18. A parte hidrofóbica do fármaco forma um complexo de inclusão do fármaco CD, enquanto a parte hidrofílica sofre simultaneamente uma reação ácido-base com o componente auxiliar para formar um sal.

1000 μg/ml (610 μM)) of βCD-arg-cpx showed a dose-dependent reduction in cell viability (Fig. 6b), which corresponded to approximately 100,000–800,000 times higher MICs. The complexation of cpx to βCD decreases the toxicity (Table 1). Furthermore, it is important to note that the selectivity index (SI) increased in the different bacterial tests compared to that of soluble cpx (13 times for E. coli, 17 times for P. aeruginosa, and 42 times for S. aureus) (Table 1). In other words, while nanomolar concentrations exhibited efficient antimicrobial activity, millimolar concentrations were needed for toxic effects, presenting an extensive therapeutic window for safe application of the complex and increasing the possible in vivo efficacy compared to soluble commercial cpx./p>