Avaliação de ciclodextrinas polianiônicas como estruturas de ligação de alta afinidade para fentanil

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 2680 (2023) Citar este artigo

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Foi demonstrado anteriormente que as ciclodextrinas (CDs) exibem afinidades de ligação de equilíbrio modestas (Ka ~ 100–200 M-1) para o analgésico opioide sintético fentanil. Neste trabalho, descrevemos a síntese de novos CDs possuindo porções tioalquilcarboxila ou tioalquilhidroxila estendidas e avaliamos sua afinidade de ligação ao cloridrato de fentanil. O DC ideal estudado apresenta uma afinidade notável pelo opioide de Ka = 66.500 M-1, o maior valor relatado para tal complexo de inclusão até o momento. Experimentos unidimensionais de ressonância magnética nuclear (NMR) 1H, bem como de espectroscopia rotacional Overhauser (2D-ROESY) apoiados por simulações de dinâmica molecular (MD) sugerem um comportamento de ligação inesperado, com fentanil capaz de se ligar ao interior do CD em uma das duas orientações distintas . As energias de ligação derivadas do trabalho de simulações MD correlacionam-se fortemente com as afinidades derivadas de RMN, destacando sua utilidade como uma ferramenta preditiva para otimização de candidatos a CD. O desempenho destas moléculas hospedeiras prenuncia a sua utilidade como plataformas para contramedidas médicas para a exposição a opióides, como biossensores e em outras aplicações da ciência forense.

Os opioides sintéticos à base de fentanil encontraram inúmeras aplicações na área médica como anestésicos eficazes e são considerados mais seguros que a morfina durante procedimentos perioperatórios1,2,3. A sua potente atividade decorre da sua capacidade de se ligar a vários receptores nociceptivos no sistema nervoso, sendo um dos seus principais alvos o receptor μ-opióide4,5. Tal como a morfina e outros alcalóides concebidos para combater a dor, os fentanis infelizmente apresentam elevados riscos de dependência e dependência devido ao seu efeito eufórico no sistema nervoso central (SNC). Infelizmente, o seu uso ilícito levou a uma elevada taxa de mortes relacionadas com overdose, no que é amplamente reconhecido como uma epidemia de fentanil6,7,8,9.

O principal composto desta classe de opioides é o fentanil, que tem uma potência cerca de 100 vezes maior que a da morfina (Fig. 1a)10,11. Embora tanto o fentanil quanto a morfina apresentem potencial tóxico se não forem administrados cuidadosamente a um indivíduo, o fentanil costuma ser mais preocupante devido à sua produção muito mais simples. Além disso, dada a facilidade de síntese do opioide, a produção de novos análogos caracterizados por perfis analgésicos aumentados não é difícil12,13,14. Além dos seus usos médicos, alguns destes opioides, como o acetilfentanil, têm sido associados a casos fatais de overdose por uso recreativo, enquanto o carfentanil e o remifentanil têm sido associados ao uso como agentes de guerra química (Fig. 1b)15,16. Como os opioides à base de fentanil aumentaram tanto em potência como em utilização nas últimas décadas17, pesquisas significativas concentraram-se no desenvolvimento de métodos analíticos eficientes para a sua detecção9,16,18 e em antídotos eficazes para neutralizar os seus efeitos fisiológicos19,20. Antídotos como a naloxona e a naltrexona (Fig. 1c) tornaram-se os principais métodos de tratamento de sobredosagem, no entanto, ainda não têm a capacidade de fornecer proteção prolongada contra estes opioides sintéticos. Essa eficácia reduzida deve-se à longa meia-vida de circulação do opioide no sangue (t1/2 ~ 7–9 h), enquanto a meia-vida de circulação da naloxona e da naltrexona é significativamente mais curta em t1/2 ~ 2 h e t1/2 ~ 4h, respectivamente19. Para resolver esta questão, grupos de investigação lançaram programas destinados a desenvolver candidatos a contramedidas médicas (MCMs) que proporcionem protecção a longo prazo contra fentanis, particularmente quando o indivíduo afectado é retirado da intervenção médica de emergência. Alguns destes esforços giraram em torno da noção de empregar moléculas hospedeiras que poderiam, em princípio, capturar opioides sintéticos no seu interior e, dependendo da sua afinidade de ligação a eles, estas poderiam ser estruturas eficazes para serem utilizadas como MCMs. Uma classe de sistemas hospedeiros que foi estudada detalhadamente pelo grupo de Isaacs da Universidade de Maryland para esse fim e também para reversão da anestesia foram as cucurbit[n]urils21,22. O seu trabalho que começou com estes hospedeiros cíclicos levou à eventual descoberta de um hospedeiro poderoso para a metanfetamina23 e o fentanil24 era curiosamente de natureza acíclica, proporcionando-lhe flexibilidade suficiente para modificar a sua captura eficaz do opióide. Outro conjunto de hospedeiros semelhantes, mas baseados em uma estrutura de carboidratos, são as ciclodextrinas, que infelizmente foram marginalmente avaliadas para essas aplicações25.