Insights de dinâmica molecular e cálculos DFT sobre a interação de 1,4

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 9866 (2023) Citar este artigo

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Este estudo investiga a interação entre medicamentos benzodiazepínicos (BZD) e 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina (2HPβCD), uma ciclodextrina (CD) conhecida por melhorar a administração de medicamentos e melhorar os resultados terapêuticos. Descobrimos que os átomos do 2HPβCD tornam-se mais rígidos na presença de clordiazepóxido (CDP), clonazepam (CLZ) e diazepam (DZM), enquanto se tornam mais flexíveis na presença de nordazepam (NDM) e nitrazepam (NZP). Também investigamos a estrutura do 2HPβCD e descobrimos que o carregamento desses fármacos aumenta tanto a área quanto o volume da cavidade do 2HPβCD, tornando-a mais adequada para a administração de fármacos. Além disso, esta pesquisa constatou que todos os fármacos apresentaram valores negativos para a energia livre de ligação, indicando favorabilidade termodinâmica e melhor solubilidade. A ordem de energia livre de ligação dos BZDs foi consistente tanto na dinâmica molecular quanto nos métodos de Monte Carlo, com CDP e DZM tendo a maior afinidade de ligação. Também analisamos a contribuição de diferentes energias de interação na ligação entre o transportador e os fármacos e descobrimos que a energia de Van der Waals é o componente principal. Nossos resultados indicam que o número de ligações de hidrogênio entre 2HPβCD/água diminui ligeiramente na presença de BZDs, mas a qualidade da ligação de hidrogênio permanece constante.

Os benzodiazepínicos (BZDs) são uma classe de medicamentos psicoativos amplamente prescritos que têm sido usados ​​para tratar uma variedade de condições desde a década de 1960, como ansiedade, insônia e convulsões1. Os BZDs atuam aumentando a atividade do neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA) no cérebro, resultando em efeitos sedativos, ansiolíticos e relaxantes musculares2. No entanto, apesar dos seus benefícios terapêuticos, os BZDs têm um elevado potencial de abuso, dependência e abstinência, tornando controverso o seu uso a longo prazo3. Uma abordagem para resolver estas questões é melhorar a distribuição e a biodisponibilidade dos BZDs através da utilização de sistemas de distribuição de medicamentos, como as ciclodextrinas (CDs). Os CDs são oligossacarídeos cíclicos que possuem uma cavidade hidrofóbica e um exterior hidrofílico, permitindo-lhes formar complexos de inclusão com várias moléculas hóspedes, incluindo drogas. Os complexos CD-fármaco resultantes podem melhorar a solubilidade, estabilidade e absorção do medicamento, levando a maior eficácia terapêutica e redução de efeitos adversos4. Desde agora, vários estudos investigaram a formação complexa de BZDs com CDs e o seu potencial como sistemas de administração de fármacos. Eles provaram que CDs como β-CD, hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPβCD) e sulfobutileter-β-ciclodextrina (SBEβCD) podem melhorar a solubilidade e biodisponibilidade de BZDs como diazepam, lorazepam e clonazepam5,6,7. Além disso, os CDs estão sendo usados ​​para mascarar o sabor amargo dos BZDs, tornando-os mais palatáveis ​​e melhorando a adesão do paciente8. Uma vantagem dos sistemas de distribuição de medicamentos baseados em CD é a sua capacidade de atingir locais específicos do corpo, incluindo o sistema nervoso central (SNC)9, onde os BZDs exercem os seus efeitos farmacológicos. As CDs podem atravessar a barreira hematoencefálica (BHE), uma barreira seletiva que protege o cérebro de substâncias potencialmente nocivas, interagindo com transportadores específicos ou modulando a permeabilidade da BHE. Isto permite que os CDs entreguem BZDs ao cérebro, aumentando a sua eficácia terapêutica e reduzindo os seus efeitos secundários periféricos10,11. Outra vantagem dos sistemas de distribuição de medicamentos baseados em CD é o seu potencial para reduzir a toxicidade e os efeitos adversos dos medicamentos. A complexação de medicamentos com CDs, por exemplo, pode reduzir sua ligação às proteínas plasmáticas, causando acúmulo e toxicidade do medicamento12,13. Os CDs também podem reduzir o metabolismo e a eliminação dos BZDs ao inibir a atividade de enzimas como o citocromo P450, levando a uma meia-vida mais longa e à ação sustentada do medicamento14,15. Isto pode reduzir a possibilidade de sintomas de abstinência e efeitos rebote associados aos BZDs. Além disso, as CDs podem modular a liberação de BZDs, permitindo a administração controlada do medicamento e a ação sustentada do medicamento16. Isto pode ser conseguido utilizando diferentes CDs, modificando a sua estrutura ou incorporando-os em sistemas de distribuição de fármacos, tais como nanopartículas ou lipossomas. Isto pode melhorar a farmacocinética e a farmacodinâmica dos BZDs, levando a uma resposta terapêutica mais previsível e eficaz17. Um dos métodos mais poderosos para prever as propriedades dos CDs, assim como o outro campo de estudos, é a simulação de dinâmica molecular, que permite a reprodução de um amplo espectro de propriedades experimentais18,19,20,21. Ao longo dos últimos anos, foram alcançados progressos notáveis ​​no domínio da erradicação de poluentes ambientais, particularmente no domínio da eliminação de substâncias como o gás dióxido de carbono. Esses avanços podem ser encontrados na incorporação de diversas metodologias, incluindo simulações de dinâmica molecular e avanços quânticos, juntamente com a utilização de membranas e estruturas de metal orgânico . Neste estudo, utilizamos simulações de dinâmica molecular (MD) e cálculos de teoria do funcional de densidade (DFT) para fornecer uma visão detalhada da termodinâmica e cinética dos complexos BZD-CD. Para fornecer informações sobre os mecanismos que governam sua interação27,28 e preparar o caminho para o desenvolvimento de sistemas de distribuição de medicamentos BZD-CD mais eficazes, investigamos uma ampla gama de suas propriedades, incluindo afinidade de ligação, orientação, dinâmica das moléculas do medicamento dentro a cavidade CD, a mudança conformacional e a flutuação da molécula CD. O principal objetivo desta pesquisa foi examinar os efeitos mútuos das interações CD-BZD e alcançar uma compreensão completa da dinâmica e termodinâmica da formação de sistemas hospedeiro-hóspede compostos por uma molécula de 2-hidroxipropil-βCD (2HPβCD) e vários Derivados de 1,4-benzodiazepínicos, como Diazepam (DZM), Clordiazepóxido (CDP), Clonazepam (CLZ), Nitrazepam (NZP) e Nordazepam (NDM).