O aumento do sódio intracelular mata seletivamente as células do hepatocarcinoma e induz a redução do tumor do carcinoma hepatocelular em camundongos

Biologia das Comunicações, volume 6, número do artigo: 574 (2023) Citar este artigo

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Os tratamentos farmacológicos para o carcinoma hepatocelular avançado (CHC) têm eficácia parcial. O aumento do conteúdo de Na+ e a retenção de água são observados em cânceres humanos e oferecem alvos inexplorados para terapias anticâncer. Os níveis de Na+ são avaliados mediante tratamentos com o antibiótico ionóforo catiônico Monensina por fluorimetria, ICP-MS, 23Na-MRI, relaxometria NMR, análise confocal ou de lapso de tempo relacionada à produção de energia, fluxos de água e morte celular, empregando células HCC murinas e humanas linhas, hepatócitos murinos primários ou aloenxertos de HCC em camundongos NSG. Os níveis de Na+ nas células e tecidos do CHC são 8 a 10 vezes maiores do que os de hepatócitos e fígados saudáveis. A monensina aumenta ainda mais os níveis de Na+ nas células do CHC e nos aloenxertos de CHC, mas não nos hepatócitos primários e no tecido hepático e extra-hepático normal. O aumento de Na+ está associado à depleção de energia, carga mitocondrial de Na+ e inibição do consumo de O2. O aumento de Na+ provoca um aumento do tempo de vida da água intracelular e a morte das células do CHC, e uma regressão e necrose dos tumores do aloenxerto, sem afectar a actividade proliferativa dos CHC ou dos tecidos saudáveis. Estas observações indicam que as células HCC são, ao contrário das células saudáveis, energeticamente incapazes de compensar e sobreviver a uma carga de Na+ induzida farmacologicamente, destacando a homeostase do Na+ como alvo drogado para a terapia do CHC.

O hepatocarcinoma (HCC) é a quarta principal causa de mortes relacionadas com o cancro1, prevendo-se que a sua incidência aumente nas próximas décadas2. O CHC é frequentemente detectado em estágios intermediários e avançados e o tratamento principal nessas fases é uma terapia sistêmica com inibidores de tirosina quinase2, 3. Essa abordagem melhora a sobrevida dos pacientes em curto prazo, mas raramente garante uma remissão completa e pode, em por sua vez, induzem efeitos colaterais prejudiciais aos tecidos normais2,3.

A busca por opções terapêuticas alternativas, como o direcionamento de características específicas das células cancerígenas, é crítica. As características específicas do câncer são muito poucas, no entanto, uma que é virtualmente comum à maioria dos cânceres é um gradiente reverso de pH com alcalinização intracelular e acidificação extracelular concomitante . O pH alcalino intracelular depende de uma resposta potencializada ao aumento de espécies ácidas geradas pela ativação da glicólise, que é a principal fonte de energia nas células cancerígenas mesmo na presença de oxigênio (efeito Warburg). A alcalose intracelular é devida ao aumento da expressão e ativação de proteínas reguladoras do pH, entre as quais estão os transportadores dependentes de Na+ que operam favorecendo um influxo líquido de Na+ do espaço extracelular para o citosol4,5.

Em estudos iniciais com hepatócitos primários de roedores (HPs) não cancerosos, investigamos o papel das concentrações intracelulares alteradas de Na+ ([Na+]i) na morte e na resistência à morte. Descobrimos que uma carga progressiva de Na+ precedeu a morte do HP induzida por condições tóxicas que afetaram a atividade mitocondrial e a produção de energia, e que a prevenção de um aumento de Na+ atrasou o aparecimento da morte celular6,7. A alteração irreversível da homeostase do Na+ causou uma desregulação dos mecanismos de diminuição do volume hepatocelular, e eventualmente causou a morte dos HPs6,7,8.

O significado das variações de [Na+]i na viabilidade das células cancerosas é, até o momento, desconhecido e os dados disponíveis sobre a homeostase do Na+ no câncer são limitados. Estudos pioneiros empregando microanálise de raios X com dispersão de energia relataram, no entanto, um aumento significativo de Na+ intracelular em células tumorais de roedores quando comparadas com células primárias não cancerosas9. Mais recentemente, a análise não invasiva de ressonância magnética 23Na (23Na-MRI) de gliomas malignos humanos, tumores de mama e de próstata confirmou uma concentração mais elevada de Na+ em comparação com os tecidos normais circundantes10,11,12,13. Além disso, estudos relaxométricos de ressonância magnética14,15 e ressonância magnética nuclear de ciclo rápido (RMN)16,17,18 mostraram uma correlação entre o aumento da constante da taxa de efluxo da molécula de água celular (kio) e a agressividade do câncer. Como tal, o aumento do [Na+]i e dos fluxos de água através da membrana celular só recentemente foram considerados como novos biomarcadores de câncer valiosos tanto para fins diagnósticos quanto prognósticos10,11,12,13,14,15,16,17, 18. Eles também representam dois alvos totalmente inexplorados para a terapia do câncer.