Os glicocorticóides aumentam a proteção das células do tecido contra os poros

Biologia das Comunicações, volume 6, número do artigo: 186 (2023) Citar este artigo

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Muitas espécies de bactérias patogênicas danificam as células dos tecidos, secretando toxinas que formam poros nas membranas plasmáticas. Aqui mostramos que os glicocorticóides aumentam a proteção intrínseca das células dos tecidos contra toxinas formadoras de poros. A dexametasona protegeu vários tipos de células contra a citolisina dependente de colesterol, a piolisina, de Trueperella pyogenes. O tratamento com dexametasona reduziu o vazamento de potássio e lactato desidrogenase induzido pela piolisina, limitou as alterações do citoesqueleto de actina, reduziu a formação de bolhas na membrana plasmática e preveniu a citólise. A hidrocortisona e a fluticasona também protegeram contra danos celulares induzidos pela piolisina. Além disso, a dexametasona protegeu as células HeLa e A549 contra as toxinas formadoras de poros estreptolisina O do Streptococcus pyogenes e alfa-hemolisina do Staphylococcus aureus. A citoproteção da dexametasona não foi associada a alterações no colesterol celular ou à ativação de respostas ao estresse celular da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK). No entanto, a citoproteção era dependente do receptor de glicocorticóide e da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A redutase (HMGCR). Coletivamente, nossas descobertas implicam que os glicocorticóides poderiam ser explorados para limitar o dano tecidual causado por patógenos que secretam toxinas formadoras de poros.

Muitas espécies de bactérias patogênicas secretam toxinas que formam poros na membrana plasmática das células eucarióticas1,2. Essas toxinas formadoras de poros causam danos celulares e citólise, que contribuem para a virulência bacteriana e o desenvolvimento de doenças. Entretanto, o tratamento com glicocorticóides reduz a gravidade de algumas doenças bacterianas3,4,5. Assumimos que estes efeitos benéficos se devem em parte ao facto de os glucocorticóides restringirem a inflamação e a imunopatologia6. Aqui, exploramos se os glicocorticóides também podem ajudar as células dos tecidos a se protegerem contra danos causados ​​por toxinas formadoras de poros.

Toxinas formadoras de poros permitem a entrega de fatores de virulência bacteriana em células eucarióticas, resultam no vazamento de moléculas citosólicas que as bactérias usam como nutrientes e facilitam a invasão bacteriana1,2. Os patógenos que secretam toxinas formadoras de poros incluem Trueperella pyogenes, que causa infecções purulentas em animais de fazenda, Streptococcus pyogenes, que causa faringite e impetigo em crianças, e Staphylococcus aureus, que causa pneumonia, sepse e infecções de pele em animais e humanos2,7, 8,9,10. Trueperella pyogenes e Streptococcus pyogenes produzem piolisina e estreptolisina O, respectivamente, que são membros da família mais comum de toxinas formadoras de poros, as citolisinas dependentes de colesterol. As citolisinas dependentes de colesterol ligam-se ao colesterol da membrana plasmática e então formam poros da membrana11,12. Moléculas de piolisina formando poros transmembranares de barril β de diâmetro interno de 18 nm e moléculas de estreptolisina formando poros de 26 nm de diâmetro . Esses poros resultam em efluxo de potássio das células, influxo de cálcio, vazamento de proteínas citosólicas como lactato desidrogenase (LDH), alterações no citoesqueleto de actina e citólise15,16,17. Staphylococcus aureus secreta uma α-hemolisina que se liga às membranas plasmáticas, onde 7 moléculas oligomerizam para formar um poro transmembrana de barril β de diâmetro interno de 1,4 nm, o que também leva ao vazamento de moléculas citosólicas e à citólise7,18,19. A prevenção ou redução da gravidade da doença depende da eliminação e remoção de bactérias patogénicas pelo sistema imunitário e da limitação dos danos nos tecidos causados ​​pelos agentes patogénicos e pela resposta imunitária20. Embora as células possam reparar os danos causados ​​pelas toxinas formadoras de poros15,21,22,23, pouco se sabe sobre a proteção intrínseca das células contra essas toxinas.

Os glicocorticóides são secretados para promover a adaptação metabólica, inibir a inflamação e apoiar a reparação tecidual, como parte da resposta ao estresse à infecção6,24,25. Os glicocorticóides ligam-se ao receptor de glicocorticóide amplamente expresso (GR; codificado por NR3C1), o que leva à repressão do fator de transcrição, regulação gênica e efeitos não genômicos24,25,26,27. Os efeitos pleiotrópicos dos glicocorticóides são frequentemente específicos do tipo de célula e do contexto, e incluem a restrição da imunidade inata, a inibição das respostas ao estresse da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), a supressão da produção de mediadores inflamatórios e a alteração do metabolismo celular24,25,26,27. Glicocorticóides como dexametasona, hidrocortisona e fluticasona são utilizados como antiinflamatórios para limitar a inflamação e imunopatologia associadas a infecções bacterianas6,24,25,28. No entanto, sugerimos que os glicocorticóides também podem estimular a proteção intrínseca das células dos tecidos contra os danos causados ​​pelos patógenos. Se os glicocorticóides puderem aumentar a proteção das células dos tecidos contra toxinas formadoras de poros, isso teria implicações importantes para o benefício do uso de tratamentos com esteróides para prevenir ou limitar a patologia causada pela infecção por bactérias patogênicas.