Estratégia para aumentar a eficácia da doxorrubicina em células tumorais sólidas por metil

Scientific Reports volume 5, Artigo número: 11853 (2015) Citar este artigo

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A doxorrubicina (DOX) é um dos medicamentos preferidos para o tratamento de câncer de mama e fígado. No entanto, a sua aplicação clínica é limitada devido aos efeitos secundários graves e à resistência aos medicamentos que os acompanham. Neste contexto, investigamos o efeito na eficácia terapêutica da DOX pelo agente depletor de colesterol metil-β-ciclodextrina (MCD) e exploramos o envolvimento da p53. MCD sensibiliza células MCF-7 e Hepa1-6 para DOX, combinação de MCD e dose marginal de DOX reduz a viabilidade celular e promove apoptose através da indução de proteína pró-apoptótica, Bax, ativação de caspase-8 e caspase-7, regulação negativa da proteína anti-apoptótica Bcl-2 e finalmente promovendo a clivagem de PARP. Mecanisticamente, a sensibilização à DOX pelo MCD foi devida à indução da via FasR/FasL através da ativação do p53. Além disso, a inibição da p53 pelo inibidor farmacológico pifitrina-α (PFT-α) ou seu siRNA específico atenuou a função da p53 e regulou negativamente o FasR / FasL, evitando assim a morte celular. Experimentos em animais foram realizados utilizando camundongos C57BL / 6J isoenxertados com células Hepa1-6. O crescimento do tumor foi retardado e a sobrevivência aumentou em ratos aos quais foi administrada MCD juntamente com DOX, em comparação com qualquer um dos agentes isoladamente. Coletivamente, estes resultados sugerem que a MCD aumenta a sensibilidade à DOX para a qual a p53 do tipo selvagem é um determinante importante.

O carcinoma da mama e o hepatocelular (CHC) são o segundo e o quinto cancros mais prevalentes, respetivamente, e as principais causas de mortes associadas ao cancro em todo o mundo1,2,3. Embora a remoção cirúrgica do tumor ainda seja o tratamento primário de escolha, além da cirurgia ou radioterapia, a quimioterapia continua a ser a forma mais eficiente de prevenir o crescimento e metástase de células cancerígenas, aumentando assim a sobrevivência dos pacientes com cancro4. Uma das principais limitações dos quimioterápicos é a toxicidade devido ao regime de altas doses ou eficácia inadequada dos medicamentos contra as células tumorais5. Portanto, novas estratégias para alcançar uma resposta favorável à quimioterapia para melhorar o prognóstico do câncer de mama e de fígado são urgentemente desejáveis.

A doxorrubicina (DOX), um antibiótico antraciclina, é um dos agentes quimioterápicos mais eficazes e amplamente utilizados para o tratamento de várias doenças malignas, incluindo mama e fígado, nos últimos vinte anos6. Contudo, as desvantagens comuns no uso clínico da DOX são a cardiotoxicidade e a depressão da medula óssea em doses mais elevadas7. DOX induz apoptose em células cancerígenas por danos no DNA, geração de espécies reativas de oxigênio, parada do ciclo celular e ativação de p538,9,10,11,12. Vários estudos demonstraram que a expressão da p53 do tipo selvagem é essencial para a resposta citotóxica aos agentes quimioterápicos. Como guardião do genoma, o supressor tumoral p53 é ativado após tratamento com DOX e funciona como um fator de transcrição, regulando assim genes alvo a jusante, como BAX, PUMA e MDM213,14,15. Neste contexto, descobriu-se que alguns novos regimes de combinação são mais adequados para o tratamento de cancros sem induzir efeitos secundários nos tecidos normais16,17. Foram feitas tentativas para identificar agentes quimiossensibilizantes que poderiam aumentar a eficácia da DOX e, assim, reduzir as doses de DOX. Vários agentes como curcumina, IFN-α, quercetina, selenocistina e ocotilol foram estudados para potencializar a atividade antitumoral da DOX via ativação do p5318,19,20,21,22.

As técnicas de administração de medicamentos especificamente para células cancerígenas têm recebido atenção considerável nos últimos anos. Neste estudo, utilizamos ciclodextrina (CD) que é produzida pelo amido através de reação enzimática. Entre todos os tipos de ciclodextrina, a metil β-ciclodextrina (MCD) é um heptassacarídeo cíclico que consiste em cavidades hidrofílicas externas e hidrofóbicas internas . O MCD é mais acessível e amplamente utilizado nas indústrias farmacêuticas, bem como em pesquisas biológicas, porque aumenta a solubilidade, a entrega e a biodisponibilidade de muitas moléculas, incluindo medicamentos. É o agente mais eficaz para remoção do colesterol da membrana plasmática devido à sua alta afinidade por ele25. Já relatamos anteriormente que a MCD aumenta a eficácia terapêutica do 5-flurouracil, carboplatina e tamoxifeno26,27. Além disso, outros estudos também relataram que a MCD ou suas formas modificadas podem aumentar o efeito citotóxico de vários medicamentos28,29. Neste estudo, examinamos a capacidade do MCD de aumentar a eficácia terapêutica da DOX em células de câncer de mama e de fígado, tanto por estudos in vitro como in vivo. Nossos resultados demonstram que a combinação de MCD e DOX reduz a proliferação celular promovendo a apoptose. Mecanisticamente, o MCD atua como um potencial quimiossensibilizador, aumentando a morte celular induzida pela DOX através da ativação do p53 e da indução da via FasR/FasL.